Phenothiazinderivater er en af de vigtigste grupper af lægemidler i moderne farmakologi, der anvendes til behandling af psykiske lidelser og andre patologier. Opdagelsen af neuroleptiske og antipsykotiske virkninger blev gjort ved et tilfælde under udviklingen af antiallergiske lægemidler. Ud over de grundlæggende egenskaber er de kendetegnet ved en bred vifte af virkninger på den menneskelige krop, som i høj grad afhænger af forbindelsernes kemiske struktur.
Generel beskrivelse
Fenotiazinderivater er de vigtigste repræsentanter for moderne antipsykotika. Phenothiazin, hvorfra stofferne i denne farmakologiske gruppe er syntetiseret, blev tidligere brugt i medicin som et anthelmintisk og antiseptisk lægemiddel, men i øjeblikket har det mistet sin betydning. Nu bruges det i landbruget som et insekticid og anthelmintisk middel. Dette stof har hverken psykotiske eller neurotrope egenskaber.
I 1945 fandt franske forskere ud, at når N-dialkylaminoalkylradikaler indføres i dets formeldu kan få forbindelser med antipsykotisk aktivitet.
Generelt kan den kemiske struktur af neuroleptiske derivater repræsenteres som følger:
Farmakologisk handling
Blandt phenothiazinderivater er der opnået lægemidler, der har følgende virkning:
- antihistamin;
- krampeløsende;
- antipsykotisk;
- beroligende middel;
- antidepressiv;
- hypotermisk (fald i kropstemperatur);
- antiarytmisk;
- vasodilaterende;
- antiemetic;
- øge aktiviteten af andre lægemidler: smertestillende medicin, antikonvulsiva og sovemedicin.
På grund af den milde karakter af den beroligende virkning kaldes sådanne stoffer beroligende midler (fra latin tran-quillns - stille, rolig). Med udviklingen af denne gruppes midler har læger mulighed for at gribe ind i en persons mentale processer. Hovedmekanismen for deres handling er at blokere virkningen af adrenalin på den retikulære dannelse af hjernen. Hypofyse-binyrebarksystemet er involveret i denne proces.
Det første udbredte lægemiddel var Aminazin. 10 år efter modtagelsen blev den allerede brugt af omkring 50 millioner mennesker. I alt er omkring 5000 phenothiazinderivater blevet syntetiseret. Af disse er omkring fyrre aktivt brugt i terapeutisk praksis.
Anvendelsesområde for neuroleptika - phenothiazinderivater
Antipsykotisk medicin bruges til følgende sygdomme:
- Psykiske lidelser: skizofreni; neurasteni; delirium, hallucinationer; neuroser; søvnløshed; angst og frygt; følelsesmæssig spænding; øget excitabilitet; delirium tremens og andre.
- Vestibulære lidelser.
- Kirurgi: som kombineret generel anæstesi.
Nogle lægemidler har en mere udt alt antipsykotisk egenskab, mens andre er aktive antipsykotika. Phenothiazin-derivater af den alifatiske og piperazin-serien kombinerer antipsykotisk aktivitet (eliminering af delirium, automatisme) og en beroligende effekt.
Fysiske og kemiske egenskaber
De vigtigste egenskaber ved disse forbindelser er:
- Udseende - Hvide krystallinske pulvere (nogle cremet), lugtfri.
- Hygroskopicitet (absorber fugt fra luften).
- God opløselighed i vand, alkoholer, chloroform. Forbindelserne er uopløselige i ether og benzen.
- Hurtig oxidation. I dette tilfælde kan et radikal sp altes af, sulfoxider, salpetersyre og andre stoffer dannes. Processen accelereres af lysets påvirkning. I kemi bruges svovlsyre, kaliumbromat eller -iodat, bromvand, hydrogenperoxid, chloramin og andre reagenser til at oxidere disse forbindelser.
- Oxidationsprodukter af derivater opløses godt iorganiske opløsningsmidler. De er malet i lyse farver (rød-pink, gul-pink, lilla). Denne egenskab bruges til at påvise og kvantificere phenothiazinlægemidler såvel som deres metabolitter i forskellige kropsvæsker.
- Manifestation af grundlæggende egenskaber. Når de reageres med syrer, danner de s alte, der har de samme opløselighedsegenskaber.
- I lyset kan disse stoffer og deres opløsninger få en lyserød farve.
Fenothiazinderivater forekommer ikke i naturen. De opnås syntetisk ved ekstraktion med organiske opløsningsmidler fra alkaliske vandige opløsninger. Medicin opbevares på et tørt, mørkt sted, tæt lukket (for at beskytte mod oxidation).
Farmakokinetik
Neuroleptika, phenothiazinderivater, absorberes hovedsageligt i blodet i tarmene. Da de er hydrofobe i naturen, letter dette deres interaktion med proteiner. De er hovedsageligt lokaliseret i hjernen, leveren og nyrerne.
Udskillelsen af phenothiazin-derivater sker i urinen og delvist i fæces. I urinen påvises de hovedsageligt i form af metabolitter, som kan være flere dusin typer, når man tager medicinen. Den biologiske omdannelse af disse stoffer i menneskekroppen sker i henhold til følgende hovedreaktioner:
- oxidation, dannelse af sulfoxider, sulfoner;
- demethylering;
- aromatisk hydroxylering.
Toksikologi
Som med andre psykotrope stoffer manifesteres bivirkninger og toksiske virkninger også i phenothiazinderivater. I toksikologisk kemi beskrives et stort antal forgiftninger, som ofte opstår, når de kombineres med andre lægemidler (antibiotika, insulin, barbiturater og andre). Det kan være fat alt at tage disse lægemidler i store doser.
Disse stoffer kan ophobes i den menneskelige krop. Terapeutiske doser udskilles langsomt (for eksempel udskilles "Aminazin" i en dosis på 50 mg/dag inden for 3 uger). Arten af forgiftning med lægemidler med phenothiazinderivater afhænger af alder, køn, dosis og har ikke specifikke symptomer. Efter døden er disse forbindelser og deres metabolitter i stand til at forblive i menneskekroppen i 3 måneder. Diagnose af forgiftede patienter udføres ved hjælp af undersøgelse af urin og blod.
Kvantitativ bestemmelse af derivater udføres på flere måder:
- syre-basetitrering;
- cerimetri (redoxtitrering med cerium);
- spektrofotometrisk metode (bruges til at analysere fabriksfremstillede lægemidler);
- Kjeldahl-metoden;
- iodometri;
- fotokolorimetrisk metode;
- gravimetri;
- indirekte kompleksometrisk titrering.
Klassificering
På arten af den udt alte farmakologiske virkning skelnes der mellem 2 hovedgrupper af disse lægemidler:
- 10-alkylderivater (neuroleptiske, beroligende og antiallergiskeeffekt);
- 10-acylderivater (bruges til behandling af hjerte-kar-sygdomme).
Phenothiazinalkylderivaterne inkluderer "Promazin", "Promethazin", "Chlorpromazin", "Levomepromazin", "Trifluoperazin". De har en lipofil gruppe med et tertiært nitrogen i position 10 (se strukturdiagrammet ovenfor). Acyl-derivaterne omfatter "Moracizin", "Etacizin", som indeholder en carboxylgruppe i strukturen af aktive molekyler.
Der er også en anden klassificering - i henhold til arten af radikalerne ved nitrogenatomerne. Sammenlignende karakteristika for virkningen af phenothiazinderivater og deres fordeling på dette grundlag er angivet i nedenstående tabel.
| Gruppe af derivater | Hovedfarmakologisk virkning | Typisk repræsentant | Hyppighed af bivirkninger |
| Alifatisk | Mildt antipsykotisk og beroligende middel | Chlorpromazine | Moderat |
| Piperaziner | Stærk antipsykotisk, antiemetisk, moderat antidepressiv, aktivering | Trifluoperazin | Høj |
| Piperidin | Mild antipsykotisk, beroligende, anti-angst, korrigerende adfærd | Thioridazine | Low |
Blandt den nye generation af lægemidler er følgende:
- antidepressiva ("Ftorocyzine");
- betyder, at de udvider koronarkarrene ("Nonachlazine");
- antiarytmiske lægemidler ("Etacizin", "Etmozin");
- antiemetikum ("Thiethylperazin").
Alifatiske derivater
Alifatiske phenothiazinderivater omfatter lægemidler såsom:
- Chlorpromazine hydrochloride (handelsnavne er Largactyl, Aminazine, Plegomazine).
- Levomepromazin ("Methotrimeprazin", "Tisercin", "Nozinan").
- Alimemazine ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("Pipothiazin").
- Propazin ("Promazin").
Et af de mest udbredte lægemidler i denne gruppe er Chlorpromazin. Det har følgende effekt:
- antipsykotisk (reducerer vrangforestillinger, hallucinationer hos patienter med skizofreni, reducerer aggressivitet);
- beroligende (eliminering af affekt, reduktion af fysisk aktivitet, fjernelse af akut psykose);
- sovepiller (i høje doser);
- anxiolytisk (reducerer frygt, angst, spænding);
- antiemetikum (nogle gange brugt til at kontrollere alvorlige opkastninger);
- antiallergisk (blokerer histaminreceptorer);
- muskelafslappende middel (afslapningmuskler);
- hypotermisk (fald i kropstemperaturen på grund af undertrykkelse af det termoregulerende center i hypothalamus);
- øget anæstesi, sovemedicin og andre lægemidler, der sænker centralnervesystemet.
Piperazinderivater
Piperazin-phenothiazinderivater omfatter:
- Meterazine.
- Prochlorperazin.
- Fluphenazinhydrochlorid ("Fluphenazin", "Fluphenazin", "Moditen").
- Etalerazine.
- Thioproperazin.
- Fluphenazin-decanoat ("Moditen-depot").
- Majeptil.
- Trifluoperazinhydrochlorid ("Triftazine", "Stelazine").
- Perphenazine.
- Methophenazate ("Frenolon").
Disse lægemidler er mere aktive som antipsykotika, men de forårsager også mere udt alte bivirkninger (ekstrapyramidale lidelser). Frenolon har det mindste antal af sådanne komplikationer.
Trifluoperazin er et typisk antipsykotikum fra gruppen af phenothiazinderivater. Det har en mere aktiv effekt i behandlingen af psykose end Chlorpromazin. Beroligende og adrenoblokerende virkning reduceres. Perphenazin og trifluoperazin bruges ofte som effektive antiemetika ved sygdomme forårsaget af strålingseksponering. Moditen-depot er karakteriseret ved en længere virkning end andre lægemidler i denne gruppe (den terapeutiske virkning varer i 1-2 uger).
Pipedine-derivater
Piperidingruppephenothiazinderivater omfatter følgende lægemidler:
- Thioridazine (Sonapax).
- Pericyazin ("Neuleptil").
- Pipothiazin ("Piportil").
- Melleril.
- Thiodazin.
Disse lægemidler er mindre aktive og har færre bivirkninger. De har en god beroligende effekt uden at blive døsige. På grund af deres større sikkerhed ordineres de ofte til patienter i alderdommen. Men når de tages i høje doser, kan de forårsage kardiotoksiske virkninger og ødelæggelse af nethinden. Pipothiazin har en langtidsvirkning i en måned, så det bruges til behandling af alvorlige psykiske lidelser i ambulante rammer.
Kontraindikationer og overdosis
Kontraindikationer vedrørende brugen af typiske antipsykotika for hver af de tre grupper angivet ovenfor er vist i tabellen:
| Navn på lægemiddel | Restrictions | Overdosis |
| "Chlorpromazine" |
1. Graviditet og amning. 2. Individuel intolerance over for komponenterne. 3. Koma, CNS-depression. 4. Alvorlig lever- eller nyresvigt. 5. Kolelithiasis og urolithiasis. 6. Akut cerebrovaskulær ulykke og hjerneskade i den akutte periode. 7. Nedsat produktion af skjoldbruskkirtelhormoner. 8. Hjertesvigt på stadiet af dekompensation, alvorlige hjertepatologierkarsystem. 9. Tromboemboli, blodsygdomme. 10. Ulcerøse læsioner i mave-tarmkanalen (i den akutte periode). 11. Vinkellukkende glaukom. 12. Børns alder op til 1 år. |
Neuroleptisk syndrom (høj muskeltonus, psykiske lidelser, feber), hypotension, toksisk leverskade, hypotermi |
| "Trifluoperazin" |
1. Pp. 1-4, 8, 9 i det forrige middel. 2. Børn under 3 år. |
Hypotension, arytmi, takykardi, forstyrrelser i visuel opfattelse og reflekser, chok, kramper, desorientering, respirationsdepression, rastløshed, hypotermi, pupiludvidelse. |
| "Thioridazine" |
1. Pp. 1-4, 6, 8, 12 (se "Chlorpromazin"). 2. Porfyrinsygdom. 3. Depression. 4. Med forsigtighed skal du udpege patienter med patologier i henhold til afsnit. 4, 7, 10, 11 (se "Chlorpromazin"), såvel som alkoholmisbrug, brystkræft, prostatahyperplasi, epilepsi, nedsat åndedrætsfunktion, Reyes syndrom og i høj alder. |
Døsighed, vandladningsproblemer, koma, forvirring, mundtørhed, hypotension, kramper, respirationsdepression. |
Bivirkninger
De fleste phenothiazin-baserede neuroleptika er "typiske" med hensyn til bivirkninger, det vil sige, de forårsager ekstrapyramidale lidelser (tegnparkinsonisme):
- øget muskeltonus;
- tremor;
- motorisk retardering (opbremsning af aktive bevægelser);
- maskeansigt, sjældent blinkende;
- frysning i én stilling og andre symptomer, der gradvist tiltager.
Phenothiazin antipsykotika forårsager følgende mest almindelige bivirkninger:
- desorientering i rummet;
- allergiske reaktioner på hud og slimhinder, pigmentering, følsomhed over for sollys;
- menstruationsuregelmæssighed;
- galactorrhea (unormal sekretion af mælk fra mælkekirtlerne, ikke forbundet med amning);
- spastiske sammentrækninger af musklerne i ansigtet og halsen;
- impotens;
- brystforstørrelse;
- hypertermi;
- fald i blodtryk og dets udsving;
- motorisk rastløshed, rastløshed;
- takykardi;
- døsig;
- nedsat produktion af spyt- og fordøjelseskirtler, følelse af mundtørhed;
- nedsat gastrointestinal motilitet;
- hæmolytisk anæmi;
- urinretention.
Mange af disse stoffer er vanedannende, når de tages på lang sigt.
Interaktion med andre lægemidler
Begrænsninger for samtidig administration af phenothiazinderivater er forbundet med de fænomener, der fører til overdosis, ogbivirkninger. Det anbefales ikke at kombinere dem med følgende stoffer:
- alkohol (øgede beroligende egenskaber);
- lægemidler, der reducerer blodtrykket ved hypertension, betablokkere (udvikling af ortostatisk hypotension);
- "Bromocriptin" (en stigning i koncentrationen af prolaktin i blodet, hvilket fører til hormonforstyrrelser);
- lægemidler, der deprimerer centralnervesystemet (antikonvulsiva, narkotiske smertestillende medicin, barbiturater, sovemedicin) - forekomsten af alvorlige depressive tilstande og andre psykiske lidelser;
- lægemidler til behandling af hyperthyroidisme (overaktiv skjoldbruskkirtel) og produkter, der indeholder lithium, da dette øger sandsynligheden for ekstrapyramidale lidelser og øger deres sværhedsgrad;
- antikoagulanter (udvikling af agranulocytose, klinisk manifesteret i form af hyppige infektionssygdomme, ulcerøse læsioner i slimhinderne; dets komplikationer er toksisk hepatitis, lungebetændelse, nekrotisk enteropati).
For mere information om indikationer, kontraindikationer og bivirkninger, se instruktionerne for disse lægemidler.
