Den proces, hvorved en celle kan dræbe sig selv, kaldes programmeret celledød (PCD). Denne mekanisme har flere varianter og spiller en vigtig rolle i fysiologien af forskellige organismer, især flercellede. Den mest almindelige og velundersøgte form for CHF er apoptose.
Hvad er apoptose
Apoptose er en kontrolleret fysiologisk proces med selvdestruktion af celler, karakteriseret ved gradvis ødelæggelse og fragmentering af indholdet med dannelse af membranvesikler (apoptotiske legemer), som efterfølgende absorberes af fagocytter. Denne genetiske mekanisme aktiveres under påvirkning af visse interne eller eksterne faktorer.
Med denne variant af død går celleindholdet ikke ud over membranen og forårsager ikke betændelse. Dysregulering af apoptose fører til alvorlige patologier såsom ukontrolleret celledeling eller vævsdegeneration.
Apoptose er kun én af flere former for programmeret celledød (PCD), så det er en fejl at identificere disse begreber. Til de berømtetyper af cellulær selvdestruktion omfatter også mitotisk katastrofe, autofagi og programmeret nekrose. Andre mekanismer for PCG er endnu ikke blevet undersøgt.
Årsager til celleapoptose
Årsagen til at udløse mekanismen for programmeret celledød kan være både naturlige fysiologiske processer og patologiske ændringer forårsaget af indre defekter eller eksponering for eksterne negative faktorer.
Norm alt balancerer apoptose processen med celledeling, regulerer deres antal og fremmer vævsfornyelse. I dette tilfælde er årsagen til HGC visse signaler, der er en del af homeostase-kontrolsystemet. Ved hjælp af apoptose ødelægges engangsceller eller celler, der har udfyldt deres funktion. Således er det øgede indhold af leukocytter, neutrofiler og andre elementer af cellulær immunitet efter afslutningen af kampen mod infektion elimineret netop på grund af apoptose.
Programmeret død er en del af reproduktionssystemernes fysiologiske cyklus. Apoptose er involveret i oogenese-processen og bidrager også til æggets død i fravær af befrugtning.
Et klassisk eksempel på involvering af celleapoptose i vegetative systemers livscyklus er efterårsbladfald. Selve udtrykket kommer fra det græske ord apoptosis, som bogstaveligt oversættes som "faldende".
Apoptose spiller en vigtig rolle i embryogenese og ontogenese, når væv ændrer sig i kroppen og visse organer atrofi. Et eksempel er forsvinden af membranerne mellem fingrene på nogle pattedyrs lemmer eller halens død under metamorfose.frøer.
Apoptose kan udløses af akkumulering af defekte ændringer i cellen som følge af mutationer, aldring eller mitotiske fejl. Et ugunstigt miljø (mangel på næringsstoffer, iltmangel) og patologiske ydre påvirkninger medieret af vira, bakterier, toksiner osv. kan være årsagen til lanceringen af CHC Desuden, hvis den skadelige virkning er for intens, så gør cellen det ikke har tid til at udføre apoptosemekanismen og dør som følge heraf udvikling af den patologiske proces - nekrose
Morfologiske og strukturelle-biokemiske ændringer i cellen under apoptose
Apoptoseprocessen er karakteriseret ved et bestemt sæt morfologiske ændringer, som kan observeres ved mikroskopi i et vævspræparat in vitro.
De vigtigste kendetegn ved celleapoptose omfatter:
- genopbygning af cytoskelettet;
- forsegl celleindhold;
- kromatinkondensering;
- kernefragmentering;
- reduktion af cellevolumen;
- rynkning af membrankonturen;
- bobledannelse på celleoverfladen,
- ødelæggelse af organeller.
Hos dyr kulminerer disse processer i dannelsen af apoptocytter, som kan opsluges af både makrofager og nabovævsceller. Hos planter sker der ikke dannelse af apoptotiske legemer, og efter nedbrydningen af protoplasten forbliver skelettet icellevæg.
Ud over morfologiske ændringer er apoptose ledsaget af en række omlejringer på molekylært niveau. Der er en stigning i lipase- og nukleaseaktiviteter, som medfører fragmentering af kromatin og mange proteiner. Indholdet af cAMP stiger kraftigt, cellemembranens struktur ændres. I planteceller observeres dannelsen af gigantiske vakuoler.
Hvordan adskiller apoptose sig fra nekrose
Den største forskel mellem apoptose og nekrose ligger i årsagen til cellenedbrydning. I det første tilfælde er kilden til ødelæggelse selve cellens molekylære værktøjer, som opererer under streng kontrol og kræver forbrug af ATP-energi. Ved nekrose opstår passivt ophør af livet på grund af ydre skadelige virkninger.
Apoptose er en naturlig fysiologisk proces designet på en sådan måde, at den ikke skader omgivende celler. Nekrose er et ukontrolleret patologisk fænomen, der opstår som følge af kritiske skader. Derfor er det ikke overraskende, at mekanismen, morfologien og konsekvenserne af apoptose og nekrose i mange henseender er modsatte. Der er dog også fællestræk.
| Proceskarakteristik | apoptose | Nekrose |
| cellevolumen | falder | stigende |
| membranintegritet | vedligeholdt | violated |
| inflammatorisk proces | mangler | udvikler |
| ATP-energi | expending | ikke brugt |
| kromatinfragmentering | tilgængelig | present |
| et kraftigt fald i ATP-koncentration | er | er |
| resultat af processen | fagocytose | frigivelse af indhold i det intercellulære rum |
I tilfælde af skade udløser cellerne mekanismen for programmeret død, herunder for at forhindre nekrotisk udvikling. Nylige undersøgelser har dog vist, at der er en anden ikke-patologisk form for nekrose, som også omtales som PCD.
Biologisk betydning af apoptose
På trods af det faktum, at apoptose fører til celledød, er dens rolle i at opretholde den normale funktion af hele organismen meget stor. Følgende fysiologiske funktioner udføres på grund af PCG-mekanismen:
- vedligeholde en balance mellem celleproliferation og død;
- opdatering af væv og organer;
- eliminering af defekte og "gamle" celler;
- beskyttelse mod udvikling af patogen nekrose;
- ændring af væv og organer under embryogenese og ontogenese;
- fjernelse af unødvendige elementer, der har opfyldt deres funktion;
- eliminering af celler, der er uønskede eller farlige for kroppen (mutant, tumor, inficeret med en virus);
- forebyggelse af infektion.
Apoptose er således en af måderne til at opretholde cellevævshomeostase.
I planterapoptose udløses ofte for at blokere spredningen af vævsinficerende parasitære agrobakterier.
stadier af celledød
Det, der sker med en celle under apoptose, er resultatet af en kompleks kæde af molekylære interaktioner mellem forskellige enzymer. Reaktioner forløber som en kaskade, når nogle proteiner aktiverer andre, hvilket bidrager til den gradvise udvikling af dødsscenariet. Denne proces kan opdeles i flere faser:
- Induktion.
- Aktivering af proapoptotiske proteiner.
- Aktivering af caspase.
- Destruktion og omstrukturering af celleorganeller.
- Danning af apoptocytter.
- Forberedelse af cellefragmenter til fagocytose.
Syntesen af alle de komponenter, der er nødvendige for at starte, implementere og kontrollere hvert trin, er genetisk baseret, hvorfor apoptose kaldes programmeret celledød. Aktiveringen af denne proces er under streng kontrol af regulatoriske systemer, herunder forskellige inhibitorer af CHG.
Molekylære mekanismer for celleapoptose
Udviklingen af apoptose bestemmes af den kombinerede virkning af to molekylære systemer: induktion og effektor. Den første blok er ansvarlig for den kontrollerede lancering af ZGK. Det omfatter de såkaldte dødsreceptorer, Cys-Asp-proteaser (caspaser), en række mitokondrielle komponenter og pro-apoptotiske proteiner. Alle elementer i induktionsfasen kan opdeles i triggere (deltager i induktion) og modulatorer, der giver transduktion af dødssignalet.
Effektorsystemet består af molekylære værktøjer, der sikrer nedbrydning og omstrukturering af cellulære komponenter. Overgangen mellem den første og anden fase sker på stadiet af den proteolytiske caspase-kaskade. Det er på grund af komponenterne i effektorblokken, at celledød sker under apoptose.
Apoptosefaktorer
Strukturelle-morfologiske og biokemiske ændringer under apoptose udføres af et bestemt sæt af specialiserede cellulære værktøjer, blandt hvilke de vigtigste er caspaser, nukleaser og membranmodifikatorer.
Caspaser er en gruppe enzymer, der skærer peptidbindinger ved asparaginrester, og fragmenterer proteiner til store peptider. Før starten af apoptose er de til stede i cellen i en inaktiv tilstand på grund af inhibitorer. De vigtigste mål for caspaser er nukleare proteiner.
Nukleaser er ansvarlige for at skære DNA-molekyler. Særligt vigtigt i udviklingen af apoptose er den aktive endonuklease CAD, som bryder kromatinregioner i regionerne af linkersekvenser. Som et resultat dannes fragmenter med en længde på 120-180 nukleotidpar. Den komplekse virkning af proteolytiske caspaser og nukleaser fører til deformation og fragmentering af kernen.
Cellemembranmodifikatorer - bryder asymmetrien af bilipidlaget og gør det til et mål for fagocytiske celler.
Nøglerollen i udviklingen af apoptose tilhører caspaser, som gradvist aktiverer alle efterfølgende mekanismer for nedbrydning og morfologisk omlejring.
Caspases rolle i cellulærdød
Caspase-familien omfatter 14 proteiner. Nogle af dem er ikke involveret i apoptose, mens resten er opdelt i 2 grupper: initiatoriske (2, 8, 9, 10, 12) og effektorer (3, 6 og 7), som ellers kaldes second-tier caspaser. Alle disse proteiner syntetiseres som forstadier - procaspaser, aktiveret af proteolytisk sp altning, hvis essens er løsrivelsen af det N-terminale domæne og opdelingen af det resterende molekyle i to dele, efterfølgende forbundet i dimerer og tetramerer.
Initiator-caspaser er nødvendige for at aktivere en effektorgruppe, der udviser proteolytisk aktivitet mod forskellige vitale cellulære proteiner. Second-tier caspase-substrater inkluderer:
- DNA-reparationsenzymer;
- p-53 proteinhæmmer;
- poly-(ADP-ribose)-polymerase;
- inhibitor af DNase DFF (destruktion af dette protein fører til aktivering af CAD-endonuklease), osv.
Det samlede antal mål for effektorcaspaser er mere end 60 proteiner.
Hæmning af celleapoptose er stadig mulig på stadiet med aktivering af initiatorprocaspaser. Når først effektorcaspaser er aktiveret, bliver processen irreversibel.
Apoptoseaktiveringsveje
Sign altransmission for at starte celleapoptose kan udføres på to måder: receptor (eller ekstern) og mitokondrie. I det første tilfælde aktiveres processen gennem specifikke dødsreceptorer, der opfatter eksterne signaler, som er proteiner af TNF-familien (tumornekrosefaktor) eller Fas-ligander placeret på overfladenT-mordere.
Receptoren inkluderer 2 funktionelle domæner: et transmembrant (designet til at binde til liganden) og et "dødsdomæne" orienteret inde i cellen, hvilket inducerer apoptose. Mekanismen for receptorvejen er baseret på dannelsen af et DISC-kompleks, der aktiverer initiatorcaspaser 8 eller 10.
Samling begynder med interaktionen af dødsdomænet med intracellulære adapterproteiner, som igen binder initiatorprocaspaser. Som en del af komplekset omdannes sidstnævnte til funktionelt aktive caspaser og udløser en yderligere apoptotisk kaskade.
Mekanismen for den interne vej er baseret på aktiveringen af den proteolytiske kaskade af specifikke mitokondrielle proteiner, hvis frigivelse styres af intracellulære signaler. Frigivelsen af organelkomponenter udføres gennem dannelsen af enorme porer.
Cytochrome c spiller en særlig rolle i lanceringen. En gang i cytoplasmaet binder denne komponent af elektrotransportkæden til Apaf1-proteinet (en apoptotisk proteaseaktiverende faktor), hvilket fører til aktiveringen af sidstnævnte. Apaf1 er derefter bundet af initiatorprocaspaser 9, som udløser apoptose ved en kaskademekanisme.
Kontrol af den interne vej udføres af en speciel gruppe af proteiner af Bcl12-familien, som regulerer frigivelsen af intermembrankomponenter i mitokondrier til cytoplasmaet. Familien indeholder både pro-apoptotiske og anti-apoptotiske proteiner, hvor balancen mellem disse afgør, om processen vil blive lanceret.
En af de stærke faktorer, der udløser apoptose ved mitokondriemekanismen, er reaktiveformer for ilt. En anden væsentlig inducer er p53-proteinet, som aktiverer mitokondrievejen i nærvær af DNA-skade.
Nogle gange kombinerer starten af celleapoptose to måder på én gang: både ekstern og intern. Sidstnævnte tjener norm alt til at øge receptoraktiveringen.
